Xuyên tâm liên – Vị thuốc tiềm năng trong phòng chống COVID-19
TS Phùng Tuấn Giang - 08:41 18/05/2021 GMT+7
Suckhoedoisong.vn - Nhiều công trình nghiên cứu quốc tế đã đánh giá tác dụng của dược liệu Xuyên tâm liên trong phòng chống COVID-19. Mới đây, kết quả nghiên cứu của Viện Nghiên cứu y học cổ truyền Thái Lan cho thấy, trong vòng 3 ngày kể từ khi sử dụng Xuyên tâm liên, tình trạng của các tình nguyện viên mắc COVID-19 đều được cải thiện…
Xuyên tâm liên: Vị thuốc nhiều công dụng nhưng bị lãng quên
Xuyên tâm liên là vị thuốc thanh nhiệt, giải độc thường dùng trong y học cổ truyền. Vị thuốc này đã từng được coi như “thần dược” của thời bao cấp ở nước ta. Trong bối cảnh kinh tế khó khăn sau ngày giải phóng, ngành y tế thời đó cũng như các ngành khác đã phải đối mặt với tình trạng thiếu thốn đủ thứ. Khi đó Xuyên tâm liên được dùng để điều trị nhiều loại bệnh khác nhau.
Theo thời gian cùng với sự phát triển của các loại thuốc tân dược, nhất là các loại kháng sinh thế hệ mới, cái tên Xuyên tâm liên dần bị lãng quên. Tuy nhiên, với xu thế sử dụng dược liệu ngày càng phổ biến, các vị thuốc nam đang lấy lại được giá trị của mình, trong đó Xuyên tâm liên đã được nghiên cứu nhiều hơn về thành phần hóa học, tác dụng dược lý.
Xuyên tâm liên [Andrographis paniculata (Burm.f.) Wall. ex Nees], thuộc họ Ô rô (Acanthaceae), hay còn gọi là công cộng, hùng bút, nguyên cộng, lam khái liên, cây lá đắng, khô đảm thảo, nhất kiến kỷ… Trong tự nhiên, Xuyên tâm liên có nguồn gốc từ Ấn Độ và Sri Lanka, sau đó được di thực và trồng phổ biến ở Nam Á, Đông Nam Á, miền nam Trung Quốc, khu vực Caribe, Trung Mỹ, Australia và châu Phi.

 Xuyên Tâm Liên [Andrographis paniculata (Burm.f.) Wall. ex Nees].
Video Player is loading.
Remaining Time 5:38
 Xuyên tâm liên có tác dụng kháng vi sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng), chống viêm, oxy hóa, ung thư… được dùng để điều trị các bệnh về gan, sốt, tiêu chảy cấp tính, tăng huyết áp, thủy đậu, bệnh phong, sốt rét, viêm nhiễm, ung thư, tiểu đường… 
Kết quả nghiên cứu về tác dụng chống COVID-19 của Xuyên tâm liên
Trong nghiên cứu in silico (mô phỏng, tính toán về các lĩnh vực sinh học, y dược trên máy vi tính) về một số cây thuốc có triển vọng để phòng chống và điều trị COVID-19 đã được báo cáo, Xuyên tâm liên là loại dược liệu được quan tâm và đánh giá cao.
Tại Ấn Độ, kết quả nghiên cứu của các nhà khoa học thuộc Trường Cao đẳng dược JSS (2020) cho thấy, các thành phần hóa học của Xuyên tâm liên (andrographolide và dihydroxy dimethoxy flavone) có tác dụng chống lại COVID-19 bằng cách ức chế enzym protease chính của virus này trên thử nghiệm in silico.
Andrographolide (thuộc nhóm diterpenoid lactone) - hợp chất chiết xuất từ Xuyên tâm liên là một chất ức chế tiềm năng đối với protease chính của COVID-19 (Mpro). Nghiên cứu cho thấy, andrographolide có tác dụng kết nối phân tử, phân tích mục tiêu, dự đoán độc tính và dược động học. Andrographolide đã được gắn thành công vào vị trí liên kết của COVID-19 Mpro (với điểm gắn kết là -3.094357 [A1] kcal/mol). Các phương pháp tính toán cũng dự đoán phân tử này có độ hòa tan tốt, đặc tính dược lực học và độ chính xác mục tiêu. Phân tử này cũng tuân theo quy tắc Lipinski, khiến nó trở thành một hợp chất đầy hứa hẹn, có tiềm năng sử dụng chống lại COVID-19.

 Cấu trúc hóa của andrographolide.
 Nghiên cứu của các nhà khoa học thuộc Đại học Airlangga (Indonesia) năm 2020 cho thấy, Xuyên tâm liên có tiềm năng là chất ức chế protease chính 6LU7 COVID-19. Tuy nhiên, phát hiện này cần được kiểm chứng thêm.
Tăng cường miễn dịch là chiến lược toàn cầu để chống lại đại dịch COVID-19. Xuyên tâm liên trước đây được sử dụng rộng rãi để điều trị đau họng, cảm cúm và nhiễm trùng đường hô hấp… đã được các nhà khoa học tại Đại học Jadavpur, Ấn Độ (2020) nghiên cứu nhằm mục tiêu chống COVID-19 và các con đường lây lan của nó. Kết quả cho thấy, sự hợp lực giữa andrographolide và một số hợp chất khác của Xuyên tâm liên được xác định là chất chống viêm an toàn và hiệu quả, có tác dụng đối với nhiễm trùng đường hô hấp trên, có thể làm giảm đáng kể việc sản xuất cytokine và các yếu tố gây viêm trong nhiễm virus.
Tại Trung Quốc, trong quá trình đẩy lùi đại dịch COVID-19 đã thực hiện chương trình khuyên dùng xiyanping tiêm để điều trị lâm sàng COVID-19. Xiyanping là một chế phẩm chống viêm, kháng virus được phát triển và cấp phép sử dụng ở Trung Quốc. Đây là một sản phẩm tiêm bán tổng hợp có nguồn gốc từ thành phần hoạt tính của cây Xuyên tâm liên gồm 9-dehydro-17-hydro-andrographolide và natri 9-dehydro-17-hydro-andrographolide-19-yl sulfate. Bài báo của nhóm tác giả thuộc Tasly Pharmaceutical Group Co. Thiên Tân, Trung Quốc (2020) đã tóm tắt tác dụng dược lý và ứng dụng lâm sàng của andrographolide Xuyên tâm liên, đồng thời khẳng định các công năng thanh nhiệt và giải độc, kháng sinh và chống viêm, có tác dụng điều trị rõ ràng đối với các bệnh hô hấp bao gồm viêm phổi, viêm đường hô hấp trên do vi khuẩn, virus dựa trên một số lượng lớn dữ liệu lâm sàng đã được tích lũy. Andrographolide có tác dụng kháng virus tiềm năng trong việc điều trị COVID-19 và có thể làm giảm mức độ viêm ở bệnh nhân, cải thiện các triệu chứng hô hấp, ức chế virus và cải thiện khả năng miễn dịch của cơ thể… với tính an toàn cao.
Ngoài ra, andrographolide còn có tác dụng bảo vệ gan và có giá trị lâm sàng để điều trị các bệnh tim mạch, đồng thời có tác dụng bảo vệ đối với tổn thương gan, tim mạch do một số thuốc chống COVID-19 khác. Qua đây, có thể thấy việc điều trị COVID-19 bằng andrographolide phù hợp với lý thuyết của y học cổ truyền về vị thuốc Xuyên tâm liên.
Tại Thái Lan, tác dụng chống COVID-19 của Xuyên tâm liên đã được khẳng định hơn khi cuộc thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đã được Viện Nghiên cứu y học cổ truyền Thái Lan (2020) tiến hành trên những bệnh nhân đã biểu hiện triệu chứng nhiễm COVID-19 nhẹ như đau họng, nhức đầu, ho hay sổ mũi. Người bệnh được cho uống 180 mg Xuyên tâm liên/ngày, chia đều làm 3 lần vào lúc 6 giờ sáng, 2 giờ chiều và 10 giờ tối, uống liên tục trong 5 ngày. Cuộc thử nghiệm cho kết quả khả quan, trong vòng 3 ngày kể từ khi sử dụng Xuyên tâm liên tình trạng sức khỏe của các tình nguyện viên mắc COVID-19 đều được cải thiện.
Các kết quả trên cho thấy, Xuyên tâm liên là vị thuốc tiềm năng trong việc phòng chống COVID-19. Bên cạnh đó, còn nhiều dược liệu khác cũng có tác dụng tốt được đánh giá như Diệp hạ châu, Kim ngân hoa, Thanh hao hoa vàng, Hoắc hương, Nghệ, Gừng, Cam thảo, Sâm Ấn Độ…
Dược liệu Xuyên tâm liên từng được coi như “thần dược”, đặc biệt trong thời kỳ bao cấp, được dùng khá phổ biến. Các nghiên cứu gần đây càng cho thấy rõ giá trị của loại thuốc này trong điều trị bệnh nói chung, và tiềm năng trong phòng chống COVID-19 nói riêng. Tuy nhiên, sản lượng trồng loại dược liệu này hiện nay còn rất ít và ít được ghi đơn cũng như tham gia trong thành phần của thuốc thành phẩm đông dược.

Xuyên tâm liên trồng không khó và rất phù hợp với điều kiện khí hậu, thổ nhưỡng ở Việt Nam. Do vậy cần có chính sách khuyến khích trồng, bảo tồn, nghiên cứu và phát triển đối với dược liệu này. Bên cạnh đó, chúng ta cần phải quan tâm hơn nữa đến việc nghiên cứu ứng dụng Xuyên tâm liên trong điều trị bệnh.
 
TS Phùng Tuấn Giang
(Chủ tịch Viện Nghiên cứu Phát triển y dược cổ truyền Việt Nam)
https://suckhoedoisong.vn/xuyen-tam-lien-vi-thuoc-tiem-nang-trong-phong-chong-covid-19-n192687.html
 
 
Nghiên cứu chất ức chế tiềm năng kháng protease chính của SARS-CoV-2 sử dụng phương pháp tính toán

Ngô Sơn Tùng¹, Phạm Đức Hùng², Vũ Văn Vân^3
1Trường Đại học Tôn Đức Thắng
²Bệnh viện Cincinnati, Ohio, Hoa Kỳ
³Trường Đại học Nguyễn Tất Thành
Đại dịch COVID-19 gây ra bởi virus SARS-CoV-2 có protease chính (SARS-CoV-2 Mpro) đã giết chết hàng triệu người trên toàn thế giới kể từ khi bùng phát vào tháng 12/2019. Hiện nay, việc tìm ra liệu pháp điều trị COVID-19 hiệu quả là một nhiệm vụ cấp bách. Việc sử dụng máy tính nhằm đánh giá các chất có tiềm năng ức chế hoạt động của enzyme sẽ giúp giảm đáng kể thời gian và chi phí để phát triển thuốc mới.
SARS-CoV-2 Mpro
Các virus corona có bộ gen lớn nhất trong số tất cả các virus RNA đã biết, chúng có chiều dài từ 26-32 kb, mã hóa các protein cấu trúc và phi cấu trúc. Bộ gen SARS-CoV-2 mã hóa hơn 20 protein, bao gồm cả enzyme protease chính (main protease - Mpro), có tỷ lệ tương đồng rất cao với enzyme protease tương ứng của virus SARS-CoV (gây hội chứng hô hấp cấp SARS) [1]. Mpro đóng vai trò quan trọng trong phiên mã và nhân bản virus SARS. Khi RNA thông tin của virus được phiên mã sẽ tạo ra các phân tử protein kết hợp (polyprotein), Mpro sẽ phân tách polyprotein thành các protein thành phần, cần thiết cho quá trình nhân bản của virus [2]. Nếu Mpro không hoạt động, quá trình nhân bản của virus sẽ bị ảnh hưởng nặng nề. Do đó, SARS-CoV-2 Mpro được xác định là mục tiêu hàng đầu để nghiên cứu thiết kế thuốc. Đến nay, một số chất ức chế đã được thiết kế để tấn công enzyme này (hình 1). Mặc dù đã có nhiều loại thuốc được phê duyệt khẩn cấp để điều trị COVID-19 [3], nhưng nhiều loại không thực sự đem lại hiệu quả, thậm chí khi thử nghiệm lâm sàng còn có kết quả thất vọng [4]. Mặc dù một số vaccine đã được đưa vào sử dụng và phát huy hiệu quả nhưng vẫn còn nhiều khó khăn trong việc cung cấp vaccine trên toàn thế giới. Do vậy, việc tìm kiếm một phương pháp điều trị thích hợp đối với đại dịch COVID-19 là rất cấp thiết.

Hình 1. Cấu trúc nhiễu xạ tia X của chất ức chế α-ketoamide 13b liên kết với SARS-CoV-2 Mpro (PDB ID:6Y2F).
Sử dụng máy tính hỗ trợ thiết kế thuốc
Thiết kế thuốc sử dụng sự hỗ trợ máy tính (CADD) thường được áp dụng để dự đoán các chất ức chế tiềm năng có thể ngăn chặn hoạt động của enzyme/protein mục tiêu. Phương pháp này giúp làm giảm đáng kể thời gian và chi phí để phát triển một loại thuốc mới [5]. Việc xác định năng lượng (ái lực) tự do liên kết ∆G giữa enzyme và phối tử là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong CADD bên cạnh việc ước tính dược động học và dược lý học các chất ức chế tiềm năng. Thông thường, để sàng lọc một số lượng lớn các chất, có thể lên đến nhiều triệu chất, CADD được thực hiện qua ba bước: 1) Sàng lọc ban đầu hàng nghìn/triệu hợp chất sử dụng phương pháp mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính, docking phân tử; 2) Danh sách các hợp chất có ái lực cao sau đó sẽ được sàng lọc lại thông qua các phương pháp năng lượng liên kết tự do sử dụng nhiều tài nguyên tính toán hơn, như phương pháp năng lượng tương tác tuyến tính (LIE), hoặc kéo nhanh phối tử (FPL); 3) Các chất ức chế tiềm năng nhất cuối cùng sẽ được xác nhận thông qua việc xác định giá trị tuyệt đối của năng lượng tự do bằng phương pháp lượng tử năng lượng tự do nhiễu loạn, hay tích phân nhiệt động lực học. Ngoài ra, trí tuệ nhân tạo (AI) gần đây cũng bắt đầu được áp dụng nhiều để dự đoán chất ức chế tiềm năng.
Sàng lọc chất ức chế tiềm năng kháng SARS-CoV-2 Mpro sử dụng phương pháp docking phân tử
Docking phân tử thường được sử dụng để xác định nhanh vị trí và ái lực liên kết của các hợp chất thử với enzyme mục tiêu. Do sử dụng tài nguyên tính toán ít, docking phân tử có thể được sử dụng để nghiên cứu tương tác của hàng ngàn đến hàng triệu chất hướng tới mục tiêu. Ngay khi có cấu trúc thực nghiệm của SARS-CoV-2 Mpro, hàng loạt nghiên cứu docking phân tử đã được tiến hành nhằm dự toán chất ức chế tiềm năng cho protein mục tiêu này. Trong đó, có thể kể đến công bố của Thúy và cs (2020) [6] sử dụng phần mềm docking phân tử dự toán các hợp chất chiết xuất từ tỏi có khả năng ức chế SARS-CoV-2 Mpro. Các hợp chất được dự đoán có ái lực cao với Mpro đều là các hợp chất có chứa nguyên tố lưu huỳnh, như allyl disulfide, allyl trisulfide, allyl (E)-1-propenyl disulfide... Calligari và cs (2020) [7] cũng công bố kết quả nghiên cứu ái lực liên kết của các thuốc trong cơ sở dữ liệu nghiên cứu bệnh cúm (Influenze Research Database) sử dụng AutoDock Vina - một trong những phần mềm docking phân tử miễn phí phổ biến nhất.
Mô phỏng động lực học phân tử để đánh giá tiềm năng các chất ức chế SARS-CoV-2 Mpro
Do các mô phỏng docking phân tử thường sử dụng nhiều ràng buộc/xấp xỉ để đẩy nhanh tốc độ tính toán, kết quả cần được tinh chỉnh bằng cách sử dụng các phương pháp chính xác hơn [8]. Nghiên cứu của S.T. Ngo và cs (2020) [9] cho thấy, một số hợp chất tự nhiên trong thảo dược Việt Nam cũng có khả năng ức chế enzyme SARS-CoV-2 Mpro thông qua các mô phỏng tính toán nghiêm ngặt sử dụng phương pháp mô phỏng docking phân tử. Ngoài ra, các tính toán cũng cho thấy nếu có đột biến ở amino acid Glutamine ở vị trí 166, ái lực liên kết tự do của các phối tử tới SARS-CoV-2 Mpro sẽ thay đổi đáng kể (hình 2). Việc sàng lọc cơ sở dữ liệu các hợp chất bằng phương pháp tính toán cho thấy có 13 hợp chất liên kết mạnh với SARS-CoV-2 Mpro; đáng chú ý là delamanid, một loại thuốc chống lao được dự đoán là có thể ức chế SARS-CoV-2 Mpro rất mạnh. Vì cả COVID-19 và bệnh lao đều là bệnh phổi, nên delamanid có xác suất thích hợp để điều trị COVID-19 cao hơn các hợp chất dự đoán khác. Sử dụng kết hợp giữa docking phân tử và mô phỏng động lực phân tử (MD), Wang và cs (2020) [10] đã chỉ ra rằng, một số thuốc hiện hành có tiềm năng kháng SARS-CoV-2 Mpro như: arfilzomib, eravacycline, valrubicin, lopinavir và elbasvir. Đặc biệt, carfilzomib là một loại thuốc chống ung thư đã được phê duyệt hoạt động như một chất ức chế proteasome, có khả năng ức chế rất mạnh và ứng cử viên tốt thứ hai là eravacycline - kháng sinh nhóm tetracycline halogen hóa tổng hợp. Mới đây nhất, Gao và cs (2020) [11] đã sử dụng mô hình máy học để dự toán các hợp chất khác có thể sử dụng như là chất ức chế SARS-CoV-2 Mpro từ cơ sở dữ liệu của các thuốc hiện đang được lưu hành trên thị trường, trong đó có 314 chất ức chế SARS-CoV-2 thu được từ thực nghiệm đã được sử dụng nghiên cứu trong mô hình máy học, mở ra triển vọng tìm kiếm được các loại thuốc có khả năng ngăn chặn SARS-CoV-2 Mpro trong tương lai.

Hình 2. Tư thế liên kết của hệ SARS-CoV-2 Mpro + cannabisin A (A) và SARS-CoV-2 Mpro + darunavir (B), thu được thông qua mô phỏng động lực học phân tử [8].
Thay lời kết 
Đại dịch COVID-19 xuất hiện đã thúc đẩy sự liên kết, hợp tác giữa các nhà khoa học trên thế giới nhằm tìm kiếm giải pháp chống lại đại dịch. Nhiều nhà hóa học tính toán và lý - sinh đã cố gắng tìm hiểu sâu hơn về hoạt động bên trong cũng như cơ chế phân tử của virus SARS-CoV-2, đồng thời tìm kiếm các phân tử nhỏ nhất có thể tương tác nhằm ức chế các protein của virus SARS-CoV-2. Nhờ sự phát triển mạnh mẽ của khoa học tính toán, đặc biệt là vật lý tính toán và hóa học tính toán, việc phát triển các loại thuốc tiềm năng hướng ức chế SARS-CoV-2 sẽ được tăng tốc, mở ra triển vọng điều chế các loại thuốc giúp phòng chống COVID-19 trong thời gian nhanh nhất.
http://vjst.vn/vn/tin-tuc/4835/nghien-cuu-chat-uc-che-tiem-nang-khang-protease-chinh-cua-sars-cov-2-su-dung-phuong-phap-tinh-toan.aspx